Role of diacylglycerol kinases in the control of immune response and cancer progression

IMerida

 

Isabel Mérida

Group Leader

Contact

 

Research summary

Our group studies the contribution of DAG-regulated mechanisms to T cell activation and oncogenic transformation, so that steps of these processes can be manipulated for possible therapeutic benefit. Our goal is to demonstrate that modification of DAG metabolism is a novel, understudied strategy in the management of a more effective immune response and/or treatment of cancer.

 

Publications

Arranz-Nicolás J, Ogando J, Soutar D, Arcos-Pérez R, Meraviglia-Crivelli D, Mañes S, Mérida I, Ávila-Flores A. Diacylglycerol kinase α inactivation is an integral component of the costimulatory pathway that amplifies TCR signals. Cancer Immunology, Immunotherapy 2018; doi: 10.1007/s00262-018-2154-8

Tello-Lafoz M, Rodríguez-Rodríguez C, Kinna G, Loo LS, Hong W, Collins BM, Teasdale RD and Merida I. SNX27 links DGKζ to the control of transcriptional and metabolic programs in T lymphocytes. Scientific Reports 2017; 7: 16361

Ávila-Flores A, Arranz-Nicolás J, Andrada E, Soutar D, Mérida I. Predominant contribution of DGKζ over DGKα in the control of PKC/PDK-1-regulated functions in T cells. Immunol Cell Biol. 2017; doi: 10.1038/icb.2017.7

Ghai R, Tello-Lafoz M, Norwood SJ, Yang Z, Clairfeuille T, Teasdale RD, Mérida I, Collins BM. Phosphoinositide binding by the SNX27 FERM domain regulates localisation at the immune synapse of activated T-cells. J Cell Sci 2014; pii:jcs.158204

Torres-Ayuso P, Daza-Martín M, Martín-Pérez J, Ávila-Flores A, Mérida I. Diacylglycerol kinase α promotes 3D cancer cell growth and limits drug sensitivity through functional interaction with Src. Oncotarget 2014; 5:9710-9726

 

MERIDA Fig 1Highly transformed solid tumours acquire invasive features and the ability to escape from antitumor immunity. The therapies that help to overcome immune evasion by tumours are an important new strategy for cancer treatment. We study the molecular mechanisms by which tumours couple the development of malignant traits to the impairment of T cell responses. We showed that diacylglycerol metabolism by two enzymes of the diacylglycerol kinase (DGK) family limit T cell responses. We are delimiting the contribution of diacylglycerol kinases to T cell functions and oncogenic transformation. Targeting these enzymes, alone or in combination with other inhibitors in wide clinical use, could help in the treatment of aggressive forms of cancer.

We work in two different albeit complementary areas:

1. DGKα and ζ as negative regulators of the adaptive immune response.
The DGK are a conserved family of lipid kinases that phosphorylate diacylglycerol (DAG), catalysing its conversion into phosphatidic acid (PA). In T lymphocytes, DGKalpha and zeta limit Ras guanyl-releasing protein (RasGRP1)-dependent activation of Ras and activation of certain PKC isoforms. DGKalpha is abundantly expressed in quiescent T lymphocytes and we have demonstrated its transcriptional repression by antigens and IL2-mediated activation of the PI3K/AKT/FoxO axis. This negative regulation is necessary for adequate T cell functions, and its failure results in induction of a non-responsive state known as anergy. DGKalpha expression is elevated in tumour-infiltrating T cells, and we are developing genetic and chemical tools that help us to better understand the mechanisms by which tumour cells induce upregulation of DGKalpha in infiltrating T cells. DGKzeta is also expressed in T lymphocytes and we have shown its interaction with sorting nexin 27 (SNX27).

2. DGKα and ζ: lipid restraint on tumour metabolism.
DGKalpha sustains tumour cell survival, migration and invasion, and its pharmacological targeting abolishes tumour growth, with no effect on untransformed cell survival, suggesting its potential as a cancer-specific target. We described DGKalpha upregulation in tumour 3D cultures as part of the transcriptional program that helps sustain Src activation. Src regulation by DGKalpha limits the effect of Src inhibitors, and DGKA transcriptional upregulation in response to PI3K/Akt inhibitors contributes to development of pharmacological resistance.

 

MERIDA Fig 2

 

 Meridagroup for 2015 CNB report 

Name
Position
Contact
Isabel Mérida Principal investigator
Juana Antonia Ávila Postdoctoral scientist
Elena Andrada Predoctoral scientist
María Tello Predoctoral scientist
Gonzalo Martínez Predoctoral scientist
Javier Arranz Nicolás Predoctoral scientist
Raquel Arcos Technician
Rosa Liébana Technician

 

¡Atención! Este sitio usa cookies y tecnologías similares.

Si continua navegando o no cambia su configuración, consideramos que acepta su uso. Saber más

Acepto

POLÍTICA DE COOKIES

Una cookie es un archivo de texto que se almacena en el ordenador o dispositivo móvil mediante un servidor Web y tan solo ese servidor será capaz de recuperar o leer el contenido de la cookie y permiten al Sitio Web recordar preferencias de navegación y navegar de manera eficiente. Las cookies hacen la interacción entre el usuario y el sitio Web más rápida y fácil.

Información general

Está página Web utiliza cookies. Las cookies son pequeños archivos de texto generados por las páginas web que usted visita, las cuales contienen los datos de sesión que pueden ser de utilidad posteriormente en la página web. De esta forma esta Web recuerda información sobre su visita, lo que puede facilitar su próxima visita y hacer que el sitio Web le resulte más útil.

¿Cómo funcionan las cookies?

Las cookies sólo pueden almacenar texto, por lo general siempre es anónimo y cifrado. No se almacenarán información personal alguna en una cookie, ni pueden asociarse a persona identificada o identificable.

Los datos permiten que esta Web pueda mantener su información entre las páginas, y también para analizar la forma de interactuar con el sitio Web. Las cookies son seguras ya que sólo pueden almacenar la información que se puso en su lugar por el navegador, lo que es información que el usuario ha introducido en el navegador o la que se incluye en la solicitud de página. No puede ejecutar el código y no se puede utilizar para acceder a su ordenador. Si una página web cifra la información de la cookie, sólo la página web puede leer la información.

¿Qué tipos de cookies utilizamos?

Las cookies que utiliza esta página Web se pueden distinguir según los siguientes criterios:

1. Tipos de cookies según la entidad que las gestiona:

Según quien sea la entidad que gestione el equipo o dominio desde donde se envían las cookies y trate los datos que se obtengan, podemos distinguir:

- Cookies propias: son aquellas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor y desde el que se presta el servicio solicitado por el usuario.

- Cookies de terceros: son aquellas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio que no es gestionado por el editor, sino por otra entidad que trata los datos obtenidos través de las cookies.

En el caso de que las cookies sean instaladas desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor pero la información que se recoja mediante éstas sea gestionada por un tercero, no pueden ser consideradas como cookies propias.

2. Tipos de cookies según el plazo de tiempo que permanecen activadas:

Según el plazo de tiempo que permanecen activadas en el equipo terminal podemos distinguir:

- Cookies de sesión: son un tipo de cookies diseñadas para recabar y almacenar datos mientras el usuario accede a una página web. Se suelen emplear para almacenar información que solo interesa conservar para la prestación del servicio solicitado por el usuario en una sola ocasión (p.e. una lista de productos adquiridos).

- Cookies persistentes: son un tipo de cookies en el que los datos siguen almacenados en el terminal y pueden ser accedidos y tratados durante un periodo definido por el responsable de la cookie, y que puede ir de unos minutos a varios años.

3. Tipos de cookies según su finalidad:

Según la finalidad para la que se traten los datos obtenidos a través de las cookies, podemos distinguir entre:

- Cookies técnicas: son aquellas que permiten al usuario la navegación a través de una página web, plataforma o aplicación y la utilización de las diferentes opciones o servicios que en ella existan como, por ejemplo, controlar el tráfico y la comunicación de datos, identificar la sesión, acceder a partes de acceso restringido, recordar los elementos que integran un pedido, realizar el proceso de compra de un pedido, realizar la solicitud de inscripción o participación en un evento, utilizar elementos de seguridad durante la navegación, almacenar contenidos para la difusión de vídeos o sonido o compartir contenidos a través de redes sociales.

- Cookies de personalización: son aquellas que permiten al usuario acceder al servicio con algunas características de carácter general predefinidas en función de una serie de criterios en el terminal del usuario como por ejemplo serian el idioma, el tipo de navegador a través del cual accede al servicio, la configuración regional desde donde accede al servicio, etc.

- Cookies de análisis: son aquellas que permiten al responsable de las mismas, el seguimiento y análisis del comportamiento de los usuarios de los sitios web a los que están vinculadas. La información recogida mediante este tipo de cookies se utiliza en la medición de la actividad de los sitios web, aplicación o plataforma y para la elaboración de perfiles de navegación de los usuarios de dichos sitios, aplicaciones y plataformas, con el fin de introducir mejoras en función del análisis de los datos de uso que hacen los usuarios del servicio.

Herramienta de gestión de las cookies

Está página Web utiliza Google Analytics.

Google Analytics es una herramienta gratuita de análisis web de Google que principalmente permite que los propietarios de sitios web conozcan cómo interactúan los usuarios con su sitio web. Asimismo, habilita cookies en el dominio del sitio en el que te encuentras y utiliza un conjunto de cookies denominadas "__utma" y "__utmz" para recopilar información de forma anónima y elaborar informes de tendencias de sitios web sin identificar a usuarios individuales.

Para realizar las estadísticas de uso de esta Web utilizamos las cookies con la finalidad de conocer el nivel de recurrencia de nuestros visitantes y los contenidos que resultan más interesantes. De esta manera podemos concentrar nuestros esfuerzos en mejorar las áreas más visitadas y hacer que el usuario encuentre más fácilmente lo que busca. En esta Web puede utilizarse la información de su visita para realizar evaluaciones y cálculos estadísticos sobre datos anónimos, así como para garantizar la continuidad del servicio o para realizar mejoras en sus sitios Web. Para más detalles, consulte en el siguiente enlace la política de privacidad [http://www.google.com/intl/es/policies/privacy/]

Cómo gestionar las cookies en su equipo: la desactivación y eliminación de las cookies

Todos los navegadores de Internet le permiten limitar el comportamiento de una cookie o desactivar las cookies dentro de la configuración o las opciones del navegador. Los pasos para hacerlo son diferentes para cada navegador, se pueden encontrar instrucciones en el menú de ayuda de su navegador.

Si no acepta el uso de las cookies, ya que es posible gracias a los menús de preferencias o ajustes de su navegador, rechazarlas, este sitio Web seguirá funcionando adecuadamente sin el uso de las mismas.

Puede usted permitir, bloquear o eliminar las cookies instaladas en su equipo mediante la configuración de las opciones del navegador instalado en su ordenador:

- Para más información sobre Internet Explorer pulse aquí.
- Para más información sobre Chrome pulse aquí.
- Para más información sobre Safari pulse aquí.
- Para más información sobre Firefox pulse aquí.

A través de su navegador, usted también puede ver las cookies que están en su ordenador, y borrarlas según crea conveniente. Las cookies son archivos de texto, los puede abrir y leer el contenido. Los datos dentro de ellos casi siempre están cifrados con una clave numérica que corresponde a una sesión en Internet por lo que muchas veces no tienen sentido más allá que la página web que los escribió.

Consentimiento informado

La utilización de la presente página Web por su parte, implica que Vd. presta su consentimiento expreso e inequívoco a la utilización de cookies, en los términos y condiciones previstos en esta Política de Cookies, sin perjuicio de las medidas de desactivación y eliminación de las cookies que Vd. pueda adoptar, y que se mencionan en el apartado anterior.