La Fundación Bill & Melinda Gates acaba de anunciar que financiará al Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB) a través de sus Grand Challenges Explorations. Este programa, permite ensayar ideas novedosas y originales que intentan resolver problemas de salud global. En el caso concreto del CNB, el investigador Mark van Raaij intentará desarrollar un método para generar virus capaces de atacar a las bacterias intestinales patógenas.

Los fondos de las Grand Challenges Explorations están destinados a investigadores de todo el mundo para que puedan explorar ideas poco ortodoxas que aborden problemas globales de salud. Entre los 110 proyectos financiados en esta convocatoria se encuentra el de van Raaij.

La Fundación Bill & Melinda Gates “cree en el poder de la innovación”, comenta Chris Wilson, director de Global Health Discovery de esta fundación. “Con tan solo un proyecto valiente se podría comenzar a solucionar los mayores problemas de salud y desarrollo. Las Grand Challenges Explorations pretenden encontrar esas ideas originales y ayudar a los científicos y a los emprendedores a llevar a cabo ese tipo de proyectos novedosos que pueden ser esenciales para acabar con la polio, el sida o mejorar las condiciones sanitarias de la población”. Los proyectos que están recibiendo su financiación resultan prometedores a la hora de afrontar retos globales de salud para los que todavía no existe una solución. Los hay desde los que tratan de encontrar métodos para eliminar o controlar enfermedades infecciosas como la polio o el sida hasta aquellos que intentan desarrollar nuevas tecnologías para mejorar las condiciones sanitarias de la población.

Por la gran frecuencia con la que las bacterias desarrollan resistencias frente a los antibióticos, los científicos buscan alternativas como puedan ser las vacunas o el uso de proteínas bacteriolíticas. Además, aprovechando la existencia natural de virus que sobreviven en el intestino e infectan a las bacterias, los llamados bacteriófagos son otra opción a la hora de luchar contra las bacterias intestinales. En los tratamientos actuales con bacteriófagos que se han ensayado se emplean combinaciones de uno o varios de estos enemigos naturales de las bacterias. Lo que propone hacer van Raaij es generar mutantes de los bacteriófagos T4 y T7 para que, de una forma específica, reconozcan, infecten y maten a las enterobacterias.

Los bacteriófagos T4 y T7, que en condiciones naturales afectan sólo a la bacteria Escherichia coli, son desde hace décadas un conocido sistema modelo de los biólogos moleculares. Sin embargo, hasta que van Raaij no publicó sus estudios en 2010 y 2011, no se conocía con precisión la estructura de las fibras mediante las que se unen a las bacterias. Ahora, en su laboratorio del CNB pretende generar bacteriófagos que contengan mutaciones aleatorias en las zonas que determinan su unión a las bacterias. Con los miles de mutantes que planean obtener, tendrán que ir analizando la especificidad con la que se unen a las diferentes bacterias. Una vez que hayan detectado los mutantes que eliminan específicamente a las bacterias patógenas intestinales, los producirán en grandes cantidades para poder ensayar su uso como posible tratamiento.

Acerca de las Grand Challenges Explorations

Las Grand Challenges Explorations es una iniciativa de la Fundación Bill & Melinda Gates dotada con 100 millones de dólares. En funcionamiento desde 2008, las Grand Challenge Explorations han financiado ya a casi 500 científicos de 40 países diferentes. El programa está abierto a la participación de investigadores de cualquier disciplina y organización. La selección se lleva a cabo dos veces al año mediante un proceso ágil y rápido de evaluación y concesión de los proyectos en los que no se necesitan resultados experimentales previos, y tan solo hay que rellenar online una solicitud de dos páginas. Inicialmente, los proyectos elegidos cuentan con una financiación de 100.000 dólares que, en el caso de tener éxito, podrían recibir posteriormente hasta 1 millón de dólares.

Para comprobar si pudiera ser posible la generación de una vacuna universal contra la gripe que ayude a protegerse de forma más duradera, el grupo de Poxvirus y Vacunas que dirige Mariano Esteban en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC ha creado una proteína quimérica que incluye partes de otras proteínas de este virus. Estas partes son fundamentales para la respuesta inmune contra la infección por el virus de la gripe, siendo la idea que funcione contra cualquier estirpe de virus.

Mediante síntesis e ingeniería genética, la proteína quimérica ha sido incluida dentro de la nucleoproteína NP del virus de la gripe y dos de las proteínas que suelen activar la respuesta inmunitaria contra esta familia de virus (la hemaglutinina y la neuraminidasa) han sido fusionadas en una sola. Las proteínas de gripe son producidas en las células mediante la combinación de dos vectores, uno de ADN y otro el virus vaccinia que se administran en animales de forma secuencial.

Para esta prueba de concepto, se ensayó en ratones cómo de efectiva era ante una infección de gripe con virus distintos. "Aunque no hay reducción en la mortandad -señala Esteban- si que se observa una reducción en la viremia". Además, como se retrasa la mortandad de los ratones, se puede pensar que estos trabajos van en la buena dirección hacia la creación de una vacuna universal que induzca respuestas inmunes suficientes para disminuir la infección y mantener una mayor resistencia del organismo frente a virus gripales.

El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el CSIC, ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en sendos artículos en las revistas Vaccine y Journal of Virology.

En 2008, la MVA-B demostró una alta eficacia en ratones y macacos, y protección contra el virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV). Este hallazgo ha motivado la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y con el Gregorio Marañón de Madrid. Gracias a su alta respuesta inmunológica en humanos, el equipo iniciará con la Red de Investigación del Sida un ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados con VIH para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico puede quedar entrenado para responder frente a partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica: “MVA-B ha demostrado que es tan potente o mejor que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

Un estudio demuestra que la proteína CCR5 en linfocitos T juega un papel fundamental en el control inmunológico de ciertos tumores. Los resultados podrían ser muy relevantes para elegir la mejor opción terapéutica en un sector de la población con expresión deficiente de CCR5.

En un intento por comprender los mecanismos moleculares que controlan la respuesta inmune antitumoral, el grupo de Santos Mañes en el

González-Martín, A., Gómez, L., Lustgarten, J., Mira, E., & Mañes, S. (2011). Maximal T Cell-Mediated Antitumor Responses Rely upon CCR5 Expression in Both CD4+ and CD8+ T Cells Cancer Research, 71 (16), 5455-5466 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1687

El sistema inmunitario se encarga de proteger al organismo luchando contra microbios y matando las células tumorales. Algunos de los receptores nucleares están implicados en esta respuesta inmune, entre ellos el receptor X retinoide (RXR) que se une a derivados de la vitamina A. En principio, al matar a los patógenos, la respuesta inmune evita que enfermemos, pero, como explica el investigador del CNB Thierry Fischer, “una respuesta inflamatoria excesiva puede dañar e incluso matar al organismo dando lugar a un proceso conocido como choque séptico”, una de las principales causas de muerte entre los pacientes hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos.

Los autores de este trabajo están interesados en conocer cómo funciona la inmunidad innata e inespecífica. Para ello generaron unos ratones que carecen de los receptores RXR en los macrófagos. Con ellos han descubierto el papel esencial que tienen en el control de los genes involucrados en la inmunidad innata. En la sangre de los ratones sin RXR, los investigadores encontraron menores niveles de quimioquinas, unas proteínas que provocan la migración de los glóbulos blancos a las zonas inflamadas. Además, cuando estos ratones sufrían peritonitis, el grado de inflamación y el número de leucocitos en la zona de la herida eran menores que en ratones normales.

Finalmente, observaron que sus ratones eran menos susceptibles al choque séptico, con lo que los receptores RXR podrían ser utilizados para tratar tanto el propio choque séptico, como enfermedades que cursen con una inflamación crónica. La industria farmacéutica está desarrollando actualmente ligandos de RXR para el tratamiento del cáncer y enfermedades metabólicas, por lo que no parece muy descabellado que pudieran crear medicamentos que inhibieran a estos receptores y fueran útiles para tratar el choque séptico.