Una molécula tan antigua como los vertebrados

Los anticuerpos son un tipo de proteínas que aparecieron en los seres vivos con los primeros vertebrados, hace unos 500 millones de años. Son moléculas esenciales en el sistema inmunitario (también se los conoce como inmunoglobulinas). Su papel consiste en ‘patrullar’ por el interior del organismo y unirse a cualquier estructura que se considere como extraña. Así, lanzarán la voz de alarma para poner en marcha otros mecanismos inmunitarios que destruyan dichos elementos potencialmente peligrosos para el organismo, como virus, bacterias, células tumorales o células infectadas.

En qué consiste el tratamiento con anticuerpos monoclonales

El tratamiento de la covid-19 con anticuerpos monoclonales se basa en la inyección de moléculas de este tipo con capacidad para reconocer de manera específica a la proteína S del SARS-CoV-2 (la ‘llave’ que permite al virus entrar en las células para infectarlas) y unirse a ella con una alta afinidad. Es decir, quedarán bien enganchados.

“Es una forma de intervenir con inmunoterapia pasiva que podría ser útil para el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos, con deficiencia del sistema inmunitario. Porque se está activando la respuesta inmunitaria desde fuera al inocular una molécula como si fuera un medicamento”, explica Leonor Kremer, investigadora del CSIC en el CNB-CSIC, con una amplia experiencia en generar estas proteínas.

Los anticuerpos monoclonales actúan a dos niveles. Por un lado, permiten reconocer las partículas virales y a las células infectadas para que sean atacadas por células del sistema inmunitario. Por otro, pueden bloquear físicamente la interacción entre el virus y la célula e impedir la entrada del primero. Además, los anticuerpos monoclonales son capaces de responder directamente contra el virus, marcarlo e informar al sistema inmunitario de su presencia para que células como los macrófagos o las natural killer (un tipo de célula inmunitaria que elimina células infectadas) entren en acción.

“Lo que los convierte en un medicamento idóneo es esa capacidad de estimular una respuesta inmunitaria celular y de generar cambios incluso a nivel inflamatorio de los anticuerpos terapéuticos, junto con su alta especificidad y baja toxicidad”, afirma Kremer.

Pará qué sirve esta terapia

Los anticuerpos monoclonales no sirven para evitar contraer la covid-19. “No son para prevenir. No son anticuerpos que se administran para no resultar infectado. No es como una vacuna”, dice Sonia Zúñiga, también investigadora en el CNB y experta en coronavirus.

Este tratamiento está en cambio pensado para personas que ya se hayan infectado y presenten un alto riesgo de acabar hospitalizadas. Se incluirían aquí pacientes con obesidad, diabetes o personas mayores. Resulta también especialmente útil en personas inmunodeprimidas, según señalaba Kremer, que no tienen la capacidad de generar sus propios anticuerpos para neutralizar el SARS-CoV-2.

“En las personas que van a tener una enfermedad grave, esta progresa muy rápido, así que necesitas algo que de alguna manera les ayude rápidamente”, añade Zúñiga

Así, para que el tratamiento con anticuerpos monoclonales sea útil, debe ser administrado justo al principio de la infección, antes de que se desencadene una respuesta inflamatoria exagerada (la denominada tormenta de citoquinas). Porque se ha comprobado que es esa inflamación descontrolada de la covid-19, y no tanto el virus en sí, lo que provoca los casos graves e incluso mortales.

Cómo se consiguen los anticuerpos monoclonales

Entender el significado de monoclonal ayuda a entender cómo se produce este tratamiento. Los anticuerpos, en la naturaleza, en el cuerpo humano, son policlonales. Eso supone que los han producido diferentes linfocitos B, por lo que han dado lugar a diferentes células descendientes que producen anticuerpos con diferentes afinidades frente a diferentes moléculas.

Monoclonal quiere decir que se ha podido aislar de la naturaleza una de estas células que son los linfocitos B, ponerla en un frasco en el laboratorio para que se multiplique y que, por tanto, todos los anticuerpos que ahí se generen sean idénticos. Después, estos pueden aislarse y emplearse como terapia.

Leonor Kremer dirige uno de los grupos que trabaja en conseguir este tipo de moléculas efectivas frente al SARS-CoV-2. La forma de llevarlo a cabo consistió en inmunizar ratones con la proteína S del virus, que se sabe que es la parte esencial para desencadenar la respuesta inmunitaria, en colaboración con el grupo de Luis Enjuanes, Isabel Sola y Sonia Zúñiga. Kremer también empleó ratones inmunizados con la vacuna en desarrollo por el equipo de Mariano Esteban y Juan García Arriaza para la generación de anticuerpos.

Los ratones generaron un montón de anticuerpos policlonales diferentes, de los cuales había que elegir los más protectores. “Lo primero que hicimos fue estudiar qué ratones tenían mejor respuesta frente a la proteína S”, dice Kremer. A esos ratones se les extraerían luego las células B para cultivarlas en el laboratorio y poder analizar los anticuerpos que cada una de ellas producía.

Con las células seleccionadas se han ido realizando diferentes pruebas in vitro hasta poder elegir aquellas que producían los mejores anticuerpos. Y estos son los que además de reconocer a la proteína S, son capaces de inhibir la interacción entre esta y el receptor ACE2 de las células para que el virus no pueda penetrar. Este receptor es la ‘cerradura’ que acciona el virus SARS-CoV-2 para invadir nuestras células. Se están realizando pruebas en modelos animales con los anticuerpos finalistas. Los resultados preliminares resultan prometedores.

Otros anticuerpos en el CNB

El grupo de Enjuanes y Sola, conocido por su amplia experiencia en la investigación sobre coronavirus y en su trabajo actual en una vacuna esterilizante contra la covid-19, forma también parte del proyecto europeo Manco (Monoclonal Antibodies for Novel Coronavirus), para desarrollar este preciado tratamiento.

El proyecto surgió en parte gracias a la colaboración previa del grupo con otro laboratorio de Países Bajos en la investigación sobre el MERS-CoV. En ese caso, y en el de ahora, el equipo del investigador Berend Bosch de la Universidad de Utrecht (Países Bajos) se encargó de diseñar los anticuerpos, mientras que el grupo del CNB los está probando y analizando en modelos de ratones. Otros grupos de Países Bajos y Alemania llevan a su vez ensayos en otros modelos animales (hámsters y primates no humanos).

“Ya se había hecho antes un trabajo muy parecido y, por tanto, la viabilidad de ese proyecto nuevo estaba asegurada”, afirma Isabel Sola.

Otro proyecto es el de Luis Ángel Fernández, del CNB-CSIC. En este caso, los anticuerpos se están “fabricando” en camellos y se trata de nanoanticuerpos. Los camélidos, que además de camellos incluyen dromedarios, llamas o alpacas, producen anticuerpos con una única cadena de proteínas en la zona que se une a la proteína S, frente a las dos que producen los seres humanos (o los ratones).

De esta forma, según explica Fernández, “la zona de reconocimiento del antígeno [la proteína S] en estos anticuerpos es de menor tamaño, lo que les permite alcanzar regiones inaccesibles de otro modo en la superficie de virus y bacterias”.

Anticuerpo o antiviral

Anticuerpos monoclonales y compuestos antivirales contra el SARS-CoV-2 podrían confundirse. Ambos tratamientos resultan útiles al principio de la infección para frenar la famosa tormenta de citoquinas. Sin embargo, los antivirales lo hacen actuando contra el virus mediante otros mecanismos.

“Actúan a otro nivel totalmente diferente. Creo que son aproximaciones complementarias y que deben ser utilizadas según sea lo más conveniente para el paciente en un momento dado”, afirma Leonor Kremer.

Una característica distintiva de los anticuerpos monoclonales es que también pueden emplearse como medida preventiva en individuos altamente expuestos al virus, dado que permanecen varias semanas en el organismo.

La ventaja de los antivirales, en cambio, es que pueden ser administrados de manera oral, por lo que podría hacerlo la persona en su casa, previa prescripción médica, y son mucho más baratos de producir que los anticuerpos monoclonales.

Al ser proteínas muy grandes, la síntesis de los anticuerpos monoclonales no resulta nada fácil y se requiere de células que lo hagan. Pero no vale cualquier tipo. Deben ser células de mamíferos muy exigentes en cuanto a crecimiento y mantenimiento. Aun así, en el caso de infecciones, los anticuerpos monoclonales se administrarían una o pocas veces, lo que rebajaría el coste por paciente. En conclusión, los anticuerpos monoclonales son una nueva herramienta prometedora para hacer frente a la covid-19 y a otras enfermedades.