• El CSIC lanza el programa Cicerón para mostrar la investigación de sus laboratorios al servicio de la sociedad
• La institución invita a empresas, políticos y periodistas para conocer el trabajo de sus equipos en la tarea de afrontar desafíos sociales como la resistencia a los antibióticos
La primera jornada, dedicada la resistencia a los antibióticos, se celebra hoy, 14 de marzo, con una visita al Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), en el campus de la Universidad Autónoma de Madrid, y una sesión de ponencias con seis investigadores del CSIC (Daniel López, Ana de la Torre, Álvaro San Millán, Victoria Moreno, Fernando Herranz y Pilar García) en la Librería Científica del CSIC, en el campus central del organismo en Madrid, moderada por la inmunóloga Margarita del Val y el genetista Lluis Montoliu. El programa Cicerón cuenta con el apoyo de la Fundación General CSIC.
El uso indiscriminado de los antibióticos, tanto en los seres humanos como en los animales, ha causado la proliferación de cepas de bacterias con genes de resistencia a los fármacos -las denominadas superbacterias-, lo que está provocando que cada vez sean más ineficaces para atajar infecciones. Se trata de un hecho especialmente preocupante en entornos clínicos porque la ineficacia de los antibióticos puede convertir cirugías menores en un riesgo mortal. Según Naciones Unidas, si no se controla la creciente resistencia a los antibióticos podría llegar a causar diez millones de muertes al año en 2050 y convertirse en la primera causa de muerte en el mundo.
- La baja afinidad de los actuales antibióticos beta-lactámicos por la proteína PBP3SAL explicaría porqué la terapia antibiótica actual no es suficiente para erradicar la salmonelosis aún después de remitir los síntomas.
Hasta el 10% de pacientes de salmonelosis pueden presentar de nuevo síntomas una vez han terminado el tratamiento antibiótico con los beta-lactámicos de mayor uso actual (cefalosporinas de tercera generación como la ceftriaxona). Lo llamativo de estas recaídas es que la bacteria que se aísla del paciente durante esta segunda fase de la enfermedad continúa siendo sensible al antibiótico utilizado en primer lugar. Este hecho pone de manifiesto la capacidad de Salmonella enterica para permanecer inaccesible a la acción del antibiótico, probablemente por estar en localizaciones intracelulares.
Los antibióticos beta-lactámicos actúan bloqueando el entrecruzamiento necesario para mantener la red del peptidoglicano, componente principal de la pared bacteriana. Su acción inhibidora se dirige a la familia de proteínas fijadoras de penicilina PBPs (del inglés “Penicillin-binding proteins”) que catalizan la incorporación de nuevo material al peptidoglicano, siendo algunas de ellas esenciales para el crecimiento celular.
Un trabajo publicado en Annual Review of Microbiology por Jesús Blázquez (CNB) en colaboración con investigadores del Hospital Virgen del Rocío y Hospital Ramón y Cajal revisa uno de los efectos secundarios del tratamiento con antibióticos
Los microorganismos resistentes a antibióticos necesitan readaptar sus procesos metabólicos para no perder capacidad de supervivencia. Bloquear estos procesos de reorganización de la maquinaria interna de las bacterias puede ofrecer nuevas estrategias en la lucha contra los patógenos resistentes a antibióticos.
A través de la participación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) y del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), el CSIC participa en una iniciativa, junto a más de 30 universidades europeas, institutos de investigación y empresas, para desarrollar nuevos antibióticos frente a patógenos Gram- negativos. El programa, denominado ENABLE, tiene una duración de 6 años y está liderado por GlaxoSmithKline y la Universidad de Uppsala. Cuenta además con el apoyo de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores (IMI).
La crisis de los antibióticos
El mundo se enfrenta a una creciente epidemia de resistencia a los antibióticos, sin embargo sólo se han introducido en el mercado dos nuevas clases de antibióticos en los últimos 30 años. El descubrimiento y desarrollo de nuevos antibióticos es esencial para mantener los avances médicos, pero plantea retos científicos, clínicos y financieros importantes, en particular para los antibióticos activos contra las bacterias Gram- negativas (como E. coli). Estas bacterias tienen barreras eficaces contra las drogas, su tratamiento resulta difícil, y adquieren resistencias con facilidad. Los nuevos antibióticos que se descubren han de ser siempre utilizados con precaución para retrasar la aparición de resistencias en los microbios que se quieran tratar, por lo que se dificulta la amortización de las inversiones realizadas para su desarrollo.
Colaboración privada y pública
En respuesta a estas barreras en el desarrollo de nuevos antibióticos, IMI, una asociación de investigación entre la Comisión Europea y las principales compañías farmacéuticas (a través de la EFPIA, la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas), ha puesto en marcha una serie de proyectos llamados ND4BB, unas siglas con cierta gracia en lengua inglesa que significan “nuevas drogas para bichos malos”. Su propósito es superar los cuellos de botella en el desarrollo de nuevos antibióticos y propugnar que se usen de forma eficaz.
El proyecto ENABLE, el tercero en la serie ND4BB, agrupa 13 países y reúne a 32 socios con la misión de establecer una importante herramienta para encontrar fármacos antibacterianos promocionando el avance de los programas de investigación a través del descubrimiento de nuevos compuestos y de la realización de la primera fase de ensayos clínicos. La cartera de compuestos inicial se ampliará a través de convocatorias abiertas para mantener un flujo de desarrollo que logre así el objetivo final que es completar esa primera fase de ensayos clínicos para obtener en 2019 al menos un antibiótico nuevo para tratar las infecciones por bacterias Gram- negativas.
La inversión conjunta pública y privada a través de IMI responde a cambios en la estrategia para obtener algunos medicamentos que, como los antibióticos, necesitan una inversión arriesgada para su descubrimiento y desarrollo. Esta colaboración tiene la misión de movilizar en Europa la experiencia de las universidades, institutos de investigación y la industria para responder a los desafíos globales. Coloca a Europa en la vanguardia de la investigación en colaboración entre la industria y el mundo académico para responder a los retos que presenta la salud.
El CNB: impedir la proliferación de patógenos
“Estudiando la bacteria E. coli como modelo, en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC,” manifiesta Miguel Vicente, “hemos obtenido conocimientos y experiencia técnica del más alto nivel para ensayar la eficacia de nuevos antibióticos en la lucha contra patógenos Gram-negativos”. A lo largo del proyecto ENABLE el CNB recibirá compuestos desarrollados por otros socios, como la fundación MEDINA, la Universidad de Barcelona y la empresa Biomol-Informatics para determinar si frenan el crecimiento o la proliferación de la bacteria. “Cuando lo sepamos, realizaremos ensayos más detallados para averiguar si alguno de ellos bloquea la máquina molecular que dirige la división de la bacteria y así proponer modificaciones de su estructura química que los hagan más eficaces”.
Current Opinion in Pharmacology
Martínez JL, Baquero F, Andersson DI.
Market launching of a new antibiotic requires knowing in advance its benefits and possible risks, and among them how rapidly resistance will emerge and spread among bacterial pathogens. This information is not only useful from a public health point of view, but also for pharmaceutical industry, in order to reduce potential waste of resources in the development of a compound that might be discontinued at the short term because of resistance development.Most assays currently used for predicting the emergence of resistance are based on culturing the target bacteria by serial passages in the presence of increasing concentrations of antibiotics. Whereas these assays may be valuable for identifying mutations that might cause resistance, they are not useful to establish how fast resistance might appear, neither to address the risk of spread of resistance genes by horizontal gene transfer.
In this article, we review recent information pertinent for a more accurate prediction on the emergence and dispersal of antibiotic resistance.
Lioy VS, Rey O, Balsa D, Pellicer T & Alonso JC.
The emergence and spread of pathogenic bacteria that have become resistant to multiple antibiotics through lateral gene transfer have created the need of novel antimicrobials. Toxin–antitoxin (TA) modules, which have been implicated in plasmid maintenance and stress management, are ubiquitous among plasmids from vancomycin or methicillin resistant bacteria. In the Streptococcus pyogenes pSM19035-encoded TA loci, the labile ε antitoxin binds to free ζ toxin and neutralizes it. When the ζ toxin is freed from the ε antitoxin, it induces a reversible state of growth arrest with a drastic reduction on the rate of replication, transcription and translation. However, upon prolonged ζ toxin action, the cells can no longer be rescued from their stasis state.A compound that disrupts the ε·ζ interaction can be considered as an attractive antimicrobial agent. Gene ε was fused to luc (Luc-ε antitoxin) and ζ to the gfp gene (ζ-GFP). Luc-ε or ε antitoxin neutralizes the toxic effect of the ζ or ζ-GFP toxin. In the absence of the antitoxin, free ζ or ζ-GFP triggers a reversible loss of cell proliferation, but the ζK46A-GFP variant fails to block growth. Bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assay was developed for high-throughput screening (HTS). To develop the proper controls, molecular dynamics studies were used to predict that the Asp18 and/or Glu22 residues might be relevant for ε·ζ interaction. Luc-ε efficiently transfers the excited energy to the fluorescent acceptor molecule (ζ-GFP or ζK46A-GFP) and rendered high bioluminescence BRET signals. The exchange of Asp18 to Ala from ζ (D18A) affects Luc-ε·ζD18A K46A-GFP interaction.
In this study, we validate the hypothesis that it is possible to disrupt a TA module and offer a novel and unexploited targets to fight against antibiotic-resistant strains.
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