Dentro del conjunto de PBPs que poseen las bacterias Gram-negativas, destacan PBP2 y PBP3, necesarias para los procesos de elongación y división, respectivamente. El grupo de Francisco García del Portillo en el CNB, en colaboración con M. Graciela Puciarelli, de la Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC-UAM) y Fernando Baquero, del Hospital Ramon y Cajal; han identificado dos PBPs “adicionales” en el patógeno intracelular Salmonella enterica que poseen alta homología a PBP2 y PBP3 (>65% a nivel de proteína), a las que han denominado PBP2SAL y PBP3SAL, respectivamente. Estas nuevas PBPs, que están ausentes en bacterias ambientales, se comportan de manera distinta a las PBP2 y PBP3. Así, el patógeno solo las produce en respuesta a condiciones propias del compartimento que habita en el interior de la célula infectada (pH ácido, cantidad limitante de nutrientes). Esta exquisita regulación, dependiente de señales del ambiente intracelular, hace que PBP2SAL y PBP3SAL no sean detectadas en los procedimientos estándar de susceptibilidad antibiótica que se realizan en clínica, en los que S. enterica produce PBP2 y PBP3.
Los resultados de esta investigación publicada en EBioMedicine, sugieren una conexión entre PBP2SAL y PBP3SAL y la alta tasa de recaídas que se observan en pacientes de salmonelosis tratados con cefalosporinas de tercera generación. García del Portillo, investigador responsable del proyecto, explica “nuestro trabajo demuestra que no es la localización intracelular la causa primaria de la incapacidad del beta-lactámico para erradicar el patógeno, sino la producción de la PBP3SAL, la cual “sustituye” a la PBP3 en la bacteria intracelular”. “PBP3SAL tiene baja afinidad por los actuales antibióticos beta-lactámicos, explicando el porqué la terapia antibiótica actual no es suficiente para erradicar la salmonelosis, dejando probablemente muchos pacientes portando bacteria aún después de remitir los síntomas”. El estudio demuestra también que la producción de PBP3SAL por la bacteria intracelular no es el resultado de una presión selectiva impuesta por el tratamiento antibiótico, sino de la sustitución de PBP3 como parte del programa natural de adaptación del patógeno a la vida intracelular.
El trabajo en EBioMedicine incluye ensayos en un modelo de ratón infectado con mutantes de S. enterica deficientes en cada una de las cuatro PBPs de interés (PBP2, PBP2SAL, PBP3 ó PBP3SAL), demostrando que la ausencia de la PBP3SAL disminuye la capacidad del patógeno para causar recaída tras la terapia antibiótica. Esto indicaría que sólo con el desarrollo de nuevas drogas que se unan con alta afinidad a PBP3SAL capaces de alcanzar a la bacteria intracelular se podrá erradicar la salmonelosis en humanos y, muy probablemente, en sus otros hospedadores animales.
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An alternative penicillin-binding protein involved in Salmonella relapses following ceftriaxone therapy. S. Castanheira, D. López-Escarpa, M.G. Pucciarelli, J.J. Cestero, F. Baquero, F. García-del Portillo
https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102771
