23 de enero 2025
- La regulación génica a “larga distancia” en bacterias es poco frecuente y si se produce, implica la formación de lazos en el ADN que acercan secuencias lejanas entre sí
- Un equipo internacional con participación del CSIC ha identificado en bacterias un nuevo mecanismo de regulación “a larga distancia” de genes implicados en la multirresistencia a antibióticos
Un equipo de investigación internacional co-liderado por el grupo de Fernando Moreno-Herrero en el Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), junto al Centro John Innes en Reino Unido y la Universidad Rockefeller en Estados Unidos ha desentrañado un novedoso mecanismo molecular que incluye la regulación “ a larga distancia” de un plásmido bacteriano importante en la propagación de la resistencia a múltiples antibióticos entre bacterias.
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Nota de Prensa (PDF)
El trabajo, publicado en Nature Microbiology, explica cómo dos factores de transcripción, las proteínas bacterianas KorA y KorB, colaboran para controlar la expresión génica mediante un mecanismo basado en el deslizamiento de KorB a lo largo de la molécula de ADN.
El mecanismo habitual de regulación génica en bacterias implica factores de transcripción que difunden en 3D para localizar secuencias próximas a promotores. La regulación a larga distancia, habitual en organismos superiores, es poco frecuente en bacterias y se limita a la formación de lazos en el ADN.
Por otro lado, las bacterias, además del ADN genómico, contienen plásmidos, unas moléculas de ADN circular y extracromosómico que expresan genes esenciales para la supervivencia bacteriana y pueden pasar de una bacteria a otra, en un proceso llamado conjugación. Es habitual encontrar en ellos genes de resistencia a antibióticos que contribuyen a la expansión de la resistencia.
“El plásmido analizado en este estudio es RK2, presente en múltiples bacterias de interés clínico y que contiene genes que favorecen su replicación y la conjugación bacteriana,” explica Fernando Moreno-Herrero, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y uno de los líderes del trabajo. “La regulación génica por parte de la proteína KorB es esencial para la transmisión del plásmido, así como para la viabilidad de la bacteria. “Nuestro trabajo ha permitido entender el mecanismo conjunto de acción de ambas proteínas: KorB actúa como una “abrazadera deslizante” capaz de recorrer largas distancias sobre el ADN, mientras que KorA se une a secuencias colindantes al promotor KorB se desplaza hasta interaccionar con KorA formando un complejo estable que impide la expresión del gen.”
Mediante pinzas ópticas acopladas con microscopía confocal, el equipo ha demostrado que KorB presenta un comportamiento desconocido hasta ahora en proteínas que regulan genes: necesita unirse a una molécula de CTP (un nucleótido similar al ATP, la molécula fundamental en la obtención de energía celular) para deslizarse sobre el ADN. Este inusual descubrimiento amplía la comprensión de la regulación génica a largas distancias, previamente atribuida principalmente a mecanismos como la formación de bucles de ADN. Además, la utilización de cristalografía de rayos X ha permitido resolver la estructura tridimensional del complejo formado por KorA, KorB y ADN. Este modelo muestra cómo KorA estabiliza a KorB en una conformación cerrada, que inhibe su movimiento y silencia la expresión de los genes objetivo.
En palabras de Francisco Balaguer-Pérez uno de los autores principales del trabajo e investigador del equipo en el CNB-CSIC. “KorA actúa como un candado que impide el avance de KorB, creando una barrera física que inhibe la expresión del gen.Este descubrimiento abre una nueva perspectiva sobre cómo las bacterias pueden regular la expresión génica a largas distancias y optimizar su adaptación y supervivencia en ambientes desafiantes”
La importancia del estudio radica no solo en la descripción de un nuevo paradigma de regulación génica, sino también en la mejor comprensión y posible intervención sobre mecanismos que facilitan la diseminación de genes de resistencia a antibióticos, que convierte a estos factores de transcripción en posibles dianas terapéuticas.
Referencia Científica
Thomas C. McLean, Francisco Balaguer-Pérez, Joshua Chandanani, Christopher M. Thomas, Clara Aicart-Ramos, Sophia Burick, Paul Dominic B. Olinares, Giulia Gobbato, Julia E. A. Mundy, Brian T. Chait, David M. Lawson, Seth A. Darst, Elizabeth A. Campbell, Fernando Moreno-Herrero, Tung B.K. Le. Molecular switching of a DNA-sliding clamp to a repressor mediates long-range gene silencing in a multi-drug resistance plasmid. Nature Microbiology 2024 DOI: https://www.nature.com/articles/s41564-024-01915-3
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