21 de Marzo 2025
- DNAJC2 es una chaperona molecular esencial en el plegamiento de enzimas implicadas en la síntesis de hormonas tan importantes como la dopamina
- Mutaciones en DNAJC12 dan lugar a algunas enfermedades de sintomatología similar al Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas
- Hasta ahora, se desconocía el mecanismo molecular que subyace tras del efecto de las mutaciones de DNAJC12
Las mutaciones en la proteína DNAJC12 se asocian con enfermedades como el parkinsonismo infantil con distonía o la encefalopatía grave de aparición neonatal. Datos de investigaciones previas muestran que DNAJC2 es una chaperona molecular esencial en el plegamiento de enzimas relacionadas con la síntesis de hormonas tan importantes como la dopamina. Sin embargo, se desconocía el mecanismo molecular que subyace tras del efecto de las mutaciones de DNAJC12.
Modelo de interacción entre la chaperona DNAJC12 y la enzima tirosina hidroxilasa (TH). En el centro de la imagen, se observa cómo DNAJC12 (representada en amarillo y rojo) interactúa con los dominios regulatorios de TH (en azul). En la parte superior, se visualiza la chaperona Hsp70 (en marrón), preparada para establecer contacto con DNAJC12.
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Nota de prensa (PDF)
Ahora, un consorcio internacional formado por un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y las Universidades del País Vasco y Bergen (Noruega) ha caracterizado a nivel funcional y estructural la interacción entre la chaperona DNAJC12 y la enzima tirosina hidroxilasa (TH), fundamental en la síntesis de hormonas como la dopamina, lo que explica los graves efectos fisiológicos de mutaciones en DNAJC12.
El trabajo, publicado en Nature Communications, ayuda a explicar, en términos moleculares, como el mal funcionamiento de esta chaperona da lugar a algunas enfermedades de sintomatología similar al Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
La regulación de los niveles de proteínas y su buen funcionamiento es clave para la supervivencia celular. Por este motivo, los organismos han desarrollado sistemas que evitan los desajustes que podrían dar lugar a multitud de enfermedades. Uno de los grandes sistemas de control está mediado por distintas proteínas, las llamadas chaperonas moleculares, con una función común: conseguir que las proteínas celulares tengan la conformación adecuada para funcionar. El grupo del CSIC dirigido por José María Valpuesta en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) analiza la relación entre las funciones que realizan estas proteínas y su estructura tridimensional. “Hasta ahora, el grupo de las chaperonas de tipo DNAJs parecía no ser muy relevante, pero los avances en la investigación están haciendo cambiar esta noción rápidamente” describe Valpuesta, líder de este proyecto.
En el caso de DNAJC12, “se conocen mutaciones en su secuencia que pueden causar parkinsonismo, un síndrome que abarca no sólo los síntomas propios de la enfermedad de Parkinson sino también otros producidos por otras enfermedades degenerativas” continúa Valpuesta. Y se ha observado que esas mutaciones afectan a su interacción con la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que tiene un papel fundamental en la síntesis de varias hormonas, entre ellas la dopamina. La deficiencia en tirosina hidroxilasa (THD) también produce el parkinsonismo infantil con distonía o la encefalopatía grave de aparición neonatal. Es decir, la interacción entre ambas proteínas parece ser un punto clave para la aparición de síndromes de parkinsonismo o similares, y de ahí la importancia de conocer cómo afectan las mutaciones en DNAJC12 a su funcionamiento.”
Estructuras tridimensionales que explican la función celular
La utilización de técnicas de biología molecular combinadas con herramientas estructurales avanzadas como la criomicroscopía electrónica ha permitido al equipo revelar la naturaleza de la interacción entre TH y DNAJC12, no sólo a nivel físico, si no a nivel funcional. Jorge Cuéllar, también investigador del CNB-CSIC y uno de los responsables de la investigación destaca la novedad del mecanismo por el cual “la chaperona DNAJC12 se une específicamente a la enzima TH, y al hacerlo estabiliza una conformación de la enzima, que ayuda a mantener su actividad, evitando la formación de agregados que pudieran comprometer su función.”
Además, la utilización en este estudio de proteínas recombinantes que contienen las mismas mutaciones identificadas en pacientes afectados por estos síndromes ha permitido entender cómo estas interfieren en la interacción entre TH y DNAJC12, así como la producción necesaria de las hormonas implicadas en la aparición de estos síndromes.
Este estudio ayuda a explicar en términos moleculares por qué el mal funcionamiento de los mutantes de esta chaperona da lugar a algunas de las enfermedades antes citadas.
Referencia Científica
Mary Dayne S. Tai, Lissette Ochoa, Marte I. Flydal, Lorea Velasco-Carneros, Jimena Muntaner, César Santiago, Gloria Gamiz-Arco, Fernando Moro, Kunwar Jung-KC, David Gil-Cantero, Miguel Marcilla, Juha P. Kallio, Arturo Muga, José María Valpuesta, Jorge Cuéllar & Aurora Martínez. Structural recognition and stabilization of tyrosine hydroxylase by the J-domain protein DNAJC12. Nature Communications 2025, 16:2755 https://doi.org/10.1038/s41467-025-57733-6
CNB-CSIC Comunicación