RESUMEN DE INVESTIGACION

Las diacilglicerol quinasas (DGKs) constituyen una familia de proteínas señalizadoras que modulan los niveles de diacilglicerol (DAG) catalizando su conversión en ácido fosfatídico (PA). Esta reacción permite disminuir los niveles de DAG en la membrana, lo que resulta en la regulación negativa de proteínas que se unen y activan por este lípido. El producto de la reacción, el PA, también está relacionado con la regulación de diferentes funciones que incluyen el crecimiento celular, el tráfico de membranas, la diferenciación y la migración.

La señalización mediada por DGKs representa un nuevo componente clave en la regulación de las respuestas celulares, lo que ofrece nuevas posibilidades de intervención terapéutica en patologías humanas que incluyen el cáncer, enfermedades coronarias, diabetes, enfermedades neurológicas y alteraciones de la respuesta inmune.

Nuestro grupo trabaja para comprender mejor, a nivel bioquímico, los mecanismos que regulan las DGKs para conseguir una manipulación efectiva de las mismas con fines terapéuticos. Nuestros estudios se centran en dos isoformas (DGKα y ζ) y su papel en la regulación de la respuesta inmune y la transformación maligna. Los estudios dirigidos a comprender mejor los mecanismos que regulan la expresión y activación de estas enzimas proporcionará información muy valiosa para poder manipular su actividad, contribuyendo al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a manipular de forma efectiva la respuesta inmune frente a infecciones y tumores y/o a desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer.

1. Las DGKs en el control de la inmunidad antitumoral.

El sistema inmune emplea diferentes y sofisticados mecanismos para prevenir la aparición y expansión de linfocitos T autoreactivos. La alteración de estos mecanismos conlleva una activación inapropiada de los linfocitos T, lo que conduce a enfermedades autoinmunes y/o linfoproliferativas. La manipulación controlada de estos mecanismos, sin embargo, representa una valiosa posibilidad en la lucha contra el cáncer, permitiendo que el sistema inmune reconozca y destruya las células transformadas.

Nuestro laboratorio ha contribuido a la caracterización de las DGKs α y ζ como reguladores negativos del DAG que se genera durante la activación linfocitaria, limitando la activación de Ras. La caracterización de los mecanismos que regulan la expresión y activación de estas dos enzimas permitiría limitar o potenciar la activación de los linfocitos T, proporcionando nuevas estrategias para combatir enfermedades como autoinmunidad y cáncer. Nuestros estudios se dirigen a:

• Generar un modelo detallado de los mecanismos que determina la localizaron a la membrana y activación de la DGK? y la DGK? en respuesta a la activación del TCR y de receptores acoplados a proteinas G así como su relación con otras rutas de señalización.
• Optimizar el empleo de técnicas de RNAinterferente para caracterizar mejor el papel de estas DGKs en la funcion de linfocitos T.
• Proporcionar un modelo detallado de los mecanismos por los que el DAG modula GTPasas de la familia de Ras y Rac y determinar el impacto de las DGKs en los mismos.
• Explorar el papel que la producción y/o consumo desregulado de DAG ejerce en el control de los mecanismos de evasión de los tumores del ataque inmune.

2. Papel de las DGKs como reguladores del metabolismo tumoral.

La elevación sostenida de los niveles de DAG se relaciona con la transformación maligna, una observación apoyada por el potente efecto inductor de tumores de los ésteres de forbol que son análogos sintéticos del DAG. La función de las DGKs como reguladores negativos del DAG sugieren un papel supresor de la transformación tumoral para estas enzimas. Sin embargo y probablemente como resultado del complejo papel de estas proteínas como consumidores de DAG y productores de PA, se ha propuesto que las DGKs α y ζ pueden actuar tanto como supresores tumorales como reguladores de la supervivencia y/o proliferación de células transformadas. Nuestros estudios se dirigen a definir la contribución de estas isoformas en los procesos tumorales. Para ello nuestros estudios se centran en:

• Empleo de aproximaciones genéticas y bioquímicas para investigar el papel de la DGKa en el control de la transición de quiescencia a estados proliferativos en células sin transformar y estudio de su funcion en el contexto de la transformación maligna.
• Investigar la contribución de las DGKs a la regulación de mTOR.
• Identificar los efectores nucleares de la DGKζ. La determinación de los mecanismos que regulan la expresión de estas isoformas así como la disección de sus funciones en células normales y transformadas representa un importante paso para determinar el potencial de estas proteínas como dianas terapéuticas en la lucha contra el cáncer.