RESUMEN DE INVESTIGACION

Las quimioquinas son proteínas quimioatrayentes, que juegan un papel fundamental en la migración celular requerida para la homeostasis del sistema inmunológico y los procesos inflamatorios. Actúan por unión a receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

La quimioquina estabiliza los dímeros de receptor preexistentes, homodímeros, o heterodímeros, promueve la activación de JAK/STAT y de la proteína Gi. Dependiendo de si se estabilizan homo o heterodímeros, la señalización activada difiere, los complejos heterodiméricos activan una proteína G insensible al tratamiento con toxina de pertussis, Gq/11, lo que conduce a un aumento de la adhesión celular en contraposición al fenotipo migratorio inducido por los homodímeros.

Los receptores de quimioquinas forman complejos también con los receptores de opioides, experimentos para demostrar su relevancia biológica están en marcha.

Por otro lado, CXCL12 y su receptor CXCR4 juegan un papel importantísimo en la retención de células madre hematopoyéticas, HSC, en la medula ósea. La señalización mediada por CXCL12 es esencial para la motilidad que requiere para repoblar la médula y para el desarrollo del sistema hematopoyético.

CXCL12 activa la ruta JAK/STAT y en consecuencia promueve la expresión de SOCS. SOCS bloquea las funciones de CXCL12 tanto in vitro como in vivo y por tanto podría modular la retención de HSC (Sca‑1 c‑Kit Lin- ) en la médula ósea.

Los ratones transgénicos para la hormona del crecimiento y ratones tratados con hGH expresan altos niveles de SOCS en sus HSC y ello se correlaciona con un mayor número de células precursores en circulación. Además, la transducción con retrovirus o lentivirus de SOCS bloquea su migración in vitro y su capacidad para reconstituir ratones irradiados. La expresión de SOCS promueve una rápida movilización de precursores a la circulación periférica, altera la adhesión a la matriz extracelular promovida por CXCL12, y reduce su interacción con células estromales, disminuyendo así la frecuencia de formación de colonias.

Estos datos demuestran que las terapias basadas en la expresión de SOCS pueden ser muy interesantes en situaciones que requieran movilización de precursores hematopoyéticos de médula como ocurre en pacientes con linfoma no-Hodgkin, con recaídas de linfomas de Hodgkin, o con mieloma múltiple