RESUMEN DE INVESTIGACIÓN

El objetivo principal de nuestro grupo es entender el mecanismo mediante el cual las quimioquinas median la interacción entre las células tumorales y su entorno, su papel en el control del crecimiento y la progresión tumoral. Las quimioquinas son pequeñas proteínas que se unen a receptores acoplados a proteínas G y regulan la migración de los linfocitos en procesos de homeostasis, inflamación e infección. Su acción, sin embargo, se extiende a todos los tipos celulares y parece relevante en la elección de órganos diana de las metástasis, durante la diseminación tumoral. En algunos tumores sólidos, los niveles de los receptores de quimioquinas CCR7 y CXCR4 se correlacionan con la migración de las células tumorales a nódulos linfáticos y a determinados órganos.

De igual modo, la expresión de CCR6 y CX3CR1 está relacionada con la localización de células tumorales en órganos específicos, lo que sugiere que estos receptores de quimioquinas podrían constituir dianas terapéuticas relevantes. El receptor de quimioquinas CCR9 se expresa principalmente en timocitos y, en menor medida, en un pequeño subgrupo de linfocitos intraepiteliales; su único ligando natural, CCL25, se expresa mayoritariamente en el timo y en el intestino delgado. Trabajos recientes han demostrado que la sobreexpresión de CCR9 aumenta la capacidad de migración e invasión de las células de cáncer de próstata, dirige las metástasis de cáncer de ovario y melanoma hacia el intestino delgado y aumenta la proliferación y la resistencia a apoptosis de líneas celulares derivadas de leucemia linfoblástica aguda. La señalización celular mediada por CCR9 activa las vías anti apoptóticas de PI3K, Akt, PTEN, mTOR, ERK1/2 y GSK, y disminuye la activación de la caspasa-3, promoviendo la supervivencia y el aumento de la proliferación celular.

Nuestro grupo está interesado en determinar el papel de CCR9 en la fisiopatología tumoral. Hemos generado anticuerpos monoclonales neutralizantes frente a CCR9 humano que estamos utilizando en ensayos de caracterización, para estudios de expresión mediante citometría de flujo, Western blot e inmunomicroscopía, así como para inhibir su señalización. Asimismo, se está evaluando la acción de estos anticuerpos en ciclo celular, supervivencia, migración, invasión, progresión tumoral y metástasis, utilizando líneas celulares tumorales humanas y modelos xenogénicos de ratón. Empleamos PCR cuantitativa e inmunohistoquímica para determinar los cambios en los niveles de expresión de mRNA y proteínas inducidos por los anticuerpos. También se están llevando a cabo ensayos con RNA de interferencia en líneas celulares de carcinoma humanas que expresan CCR9 para analizar los mecanismos moleculares que intervienen en los efectos mediados por CCR9. Además se evaluará la utilidad de los anticuerpos en diagnóstico por imagen y en la búsqueda de compuestos antagonistas de bajo peso molecular para el desarrollo de fármacos.

Trabajamos en colaboración con los Drs. Laura Carramolino (CNIC), Gabriel Márquez (Genetrix), Joaquín Teixido (CIB/CSIC), Julio Gutiérrez (CNB), Ricardo Villares (CNB), Carlos Martínez-A (CNB) and Elena Fernandez-Ruiz (Hospital La Princesa, Madrid).