RESUMEN DE INVESTIGACIÓN

Nuestro grupo está interesado en el estudio de las GTPasas RalA y RalB, pertenecientes a la superfamilia de Ras. La actividad de estas GTPasas se regula por una familia de proteínas denominadas RalGEFs, que actúan como intercambiadores de nucleótidos de guanina para las GTPasas Ral. Estas proteínas, junto con las serina/treonina quinasas Raf y la fosfatidilinositol 3 quinasa, se encargan de transmitir las señales derivadas de la activación del oncogen Ras. Dada la importancia de Ras en distintos procesos de señalización intracelular y en el desarrollo de numerosos tipos tumorales, el estudio de la vía de señalización RalGEF-Ral ha adquirido un gran interés en los últimos años.

Las mutaciones en el oncogen Ras son especialmente frecuentes en el cáncer colorectal, que constituye la segunda causa de muerte asociada al cáncer en los países desarrollados. Utilizando un modelo de ratón deficiente en la expresión de RalGDS, una de las proteínas RalGEF responsables de la activación de Ral, estamos analizando la implicación de esta GTPasa en la formación de tumores colorectales. Determinar los efectores de Ras implicados en la formación de los distintos tipos de neoplasias constituye el primer paso en la definición de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas patologías.

Además de su implicación en la oncogénesis, Ras participa en otras funciones biológicas entre las que se encuentra la regulación del sistema inmune, modulando tanto la generación de nuevos linfocitos T (selección positiva y negativa en el timo) como la activación de los linfocitos maduros.

El papel de dos de los efectores de Ras, Raf y la fosfatidilinositol 3 quinasa, en el funcionamiento del sistema inmune ha sido estudiado en detalle utilizando modelos genéticos, sin embargo los estudios dirigidos a determinar si las proteínas de la familia RalGEF juegan también un papel importante en esta función son escasos.

Por tanto, en el modelo de ratones RalGDS^-/- estamos analizando la distribución de las poblaciones de células hematopoyéticas y la capacidad funcional de las células inmunitarias, tanto in vitro como en respuesta a infecciones experimentales.