RESUMEN DE INVESTIGACION

La familia Gadd45 está formada por tres miembros: Gadd45a, Gadd45b y Gadd45g que regulan el crecimiento celular y apoptosis. Gadd45a es un efector del gen supresor de tumores p53. Está implicado en numerosas funciones celulares como el mantenimiento de la estabilidad genómica, reparación de DNA, regulación del ciclo celular, proliferación y apoptosis.

Hemos observado que Gadd45a tiene una función crucial en el sistema inmune como regulador negativo de proliferación en células T. Los ratones deficientes en Gadd45a desarrollan una enfermedad autoinmune similar a lupus eritematoso sistémico.

Recientemente, hemos demostrado que Gadd45 regula la actividad de p38 que controla procesos de activación, proliferación, apoptosis y diferenciación de células T.

En células de mamífero, la activación de p38 está mediada por diferentes tipos de estrés, factores de crecimiento y citoquinas proinflamatorias. p38 se activa por fosforilación dual en residuos de Thr180-X-Tyr182 mediante la ruta clásica de MAPK que implica a MAPKKK-MAPKK. En las células T, se asumía que p38 está regulado principalmente por esta vía de señalización.

Sin embargo, hemos observado que la estimulación del receptor de células T (TCR) está acoplada a la activación de p38 por un mecanismo independiente de MAPKKs. La estimulación del TCR aumenta la actividad de Lck que puede fosforilar Zap-70. Esta tirosina quinasa fosforila p38 en la Tyr323 activando p38.

Nuestros resultados apoyan que las células T activan p38 por un mecanismo alternativo independiente de la ruta clásica de MAPKK inducida por estrés. Gadd45a regula el mecanismo alternativo de p38 inhibiendo la fosforilación en la Tyr323. Las células T de ratones deficientes en Gadd45a tienen una activación constitutiva de p38 y una ventaja proliferativa que desencadena la enfermedad autoinmune.

Actualmente, estamos estudiando la relevancia biológica del mecanismo alternativo de activación de p38 en supresión tumoral y autoinmunidad.