RESUMEN DE INVESTIGACIÓN

La epigenética estudia procesos químicos que regulan la cromatina sin afectar a la secuencia del DNA. En los últimos años estos procesos han adquirido un especial protagonismo en el estudio del genoma humano. Los procesos epigenéticos tienen un papel fundamental en la regulación de la diferenciación celular y sus alteraciones están relacionadas con numerosas patologías como el cáncer.

La metilación del DNA genómico es una de las modificaciones epigenéticas más estudiadas. En mamíferos, la metilación ocurre principalmente en citosinas seguidas de guaninas (dinucleótidos CpG). Los dinucleótidos CpGs se encuentran distribuidos de manera asimétrica en el genoma humano. Por ejemplo, las regiones promotoras de muchos de genes tienen una elevada densidad de estos dinocleótidos que se agrupan en unas estructuras denominadas islas CpGs. En células sanas, estas islas CpG están generalmente no metiladas. Sin embargo, muchas de estas islas se hipermetilan aberrantemente en cáncer. La hipermetilación de islas CpG se asocia normalmente con la represión del gen en el que se encuentran. Por tanto, cuando la hipermetilación ocurre en genes supresores tumorales, favorece de forma específica el proceso tumoral.

Otro tipo de modificaciones epigenéticas importantes son las modificaciones postranslacionales de las histonas. Se trata de modificaciones reversibles que tienen lugar en su cola amino-terminal y que incluyen acetilación de lisinas y argininas, metilación de lisinas, fosforilación de residuos de serina y ubiquitinizacion de lisinas entre otras. Estas modificaciones químicas están mediadas por enzimas como las acetil transferasas de histonas (HATs), metil transferasas de histonas (HMTs), deacetilasas de histonas (HDACs) y demetilasas de histonas (HDMs) entre otras. Se ha propuesto que la combinación de las diferentes modificaciones de las histonas podría participar en la regulación de las funciones de la cromatina (grado de compactación, estabilidad genómica, regulación de la expresión génica, etc.). Nuestro grupo, entre otros, ha contribuido a la descripción de alteraciones de estas modificaciones postranslacionales de las histonas en cáncer.

En la actualidad nuestras líneas de trabajo se centran en el análisis de los procesos de metilación del ADN y modificaciones postranslacionales de las histonas (a nivel  “locus-especifico” o en el genoma completo) que puedan acontecer durante la diferenciación celular y las posibles alteraciones de los mismos en el desarrollo de neoplasias y los procesos de envejecimiento. Estamos especialmente interesados en el papel que la demetilación del ADN "locus-especifica" ejerce en los procesos de desarrollo normal o patológico y, además, llevamos a cabo proyectos de investigación que implican la utilización de técnicas de secuenciación de nueva generación para la caracterización de marcas epigenéticas especificas asociadas al cáncer en humanos.

Además de las técnicas estándar de  Biología Molecular y Cultivo celular, en la Unidad de Epigenetica del Cáncer se utilizan de manera rutinaria técnicas específicas para el estudio de las marcas epigenéticas entre las que destacan: Pirosecuenciación de  Bisulfito, Secuenciación de Bisulfito de Múltiples Clones, Inmunoprecipitacion de Cromatina (ChiP), ChiP-on-qPCR, ChiP-on-ChiP, ChiP-on-seq, HPLC, HPCE y Espectrometría de masas; análisis global de la metilación del ADN y de las modificaciones postranslacionales de las histonas.