RESUMEN DE INVESTIGACIÓN

El ciclo celular y la apoptosis son procesos íntimamente ligados que conducen a la eliminación de linfocitos autorreactivos en el timo y la periferia.

Nuestro trabajo define la relación funcional entre activación de células T, ciclo celular y apoptosis, examinando las funciones de moléculas fundamentales, como la MAP kinasa ERK, el inhibidor del ciclo celular p21 y el receptor pre-apoptótico Fas. Hemos demostrado un nuevo papel del ciclo celular en la generación de autoinmunidad, comprobando que los ratones p21-/- desarrollan lupus. Así, además de la apoptosis, también el ciclo celular está implicado en la tolerancia de células T.

Recientemente hemos demostrado que, tras la inducción de apoptosis debida a estimulación reiterada de células T, p21 restringe la proliferación de las células supervivientes altamente proliferativas, evidenciando un mecanismo adicional para la inducción de tolerancia.

El requerimiento de p21 en el control de la proliferación de células T de memoria indica que la regulación del ciclo celular por p21 constituye un mecanismo de homeostasis de células T. Además de su papel pre-apoptótico, Fas ejerce un papel antiproliferativo en los linfocitos activados regulando la activación de NF-kB y la progresión del ciclo celular.

Ello evidencia que, además de la apoptosis, se requiere un control estricto del ciclo celular para lograr homeostasis y tolerancia. Examinamos las bases moleculares de la interrelación entre Fas, ERK, NF-kB y p21 en la regulación de la apoptosis y el ciclo celular. Demostramos que, además de su actividad inhibidora del ciclo celular, p21 controla la activación de NF-kB en la activación inmune innata.

Estos hallazgos sugieren un papel amplio para p21 y Fas en el control del ciclo celular en inmunidad. Nuestro trabajo busca definir las relaciones entre ciclo celular y apoptosis en inmunidad adquirida e innata con modelos experimentales de enfermedad inmune e inflamación.