RESUMEN DE INVESTIGACIóN

El principal interés del grupo es caracterizar la regulación de la maquinaria de replicación eucariota durante ciclos celulares normales. Nuestra aproximación principal para desvelar niveles no caracterizados de regulación es estudiar la replicación del ADN tras desregulaciones del ciclo celular que comprometen la fase S y causan enfermedades de forma natural.

La replicación del DNA eucariótico es un proceso complejo que cuenta con la dificultad evidente de coordinar una maquinaria de más de cien proteínas y hasta miles de orígenes de replicación. Esta maquinaria debe estar finamente organizada para funcionar en el tiempo durante el ciclo celular y el espacio a lo largo de los cromosomas. El inicio de la replicación del DNA está regulada por CDK.

Los mapas de dinámica de replicación del DNA durante la fase S observados desde levaduras a células de mamífero muestran que la replicación no es uniforme. Sin embargo, la replicación del DNA no progresa caóticamente sino de acuerdo a un orden preferido para cada región del genoma en la mayor parte de las células de la población, lo que parece responder a un programa preestablecido.

Esto sugiere una regulación dinámica de la replicación del ADN para coordinar todo el proceso, aunque con mecánica todavía no muy clara, pero relevante para la estabilidad del genoma. Apoyando esta hipótesis e implicando a la maquinaria del ciclo celular, la desregulación oncogénica de CDK durante G1 correlaciona con una replicación aberrante del ADN, daño al ADN e inestabilidad cromosómica.

Nuestra metodología es reproducir en levaduras las desregulaciones del ciclo celular que son oncogénicas en células humanas. Se ha demostrado que la levadura Saccharomyces cerevisiae es un excelente modelo eucariótico para los estudios del ciclo celular y de la replicación del ADN. Ambos procesos están altamente conservados durante la evolución y su organización está esencialmente compartida con células humanas. Además planeamos estudiar si alguna de nuestras conclusiones obtenidas en levaduras son extrapolables a células de mamíferos.