Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) han logrado medir las propiedades mecánicas de las múltiples capas proteicas que protegen al rotavirus. Los resultados, publicados hoy en eLife, podrían abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos frente a la infección por este tipo de virus, responsable de gran parte de las enfermedades diarréicas en la infancia desde su nacimiento hasta los 5 años. Este estudio es el primero que detalla la interacción entre la función y las propiedades mecánicas de un virus de "múltiples capas".
PLoS Pathog. 2017 Dec 8;13(12):e1006755. doi: 10.1371/journal.ppat.1006755.
Mata CP, Luque D, Gómez-Blanco J, Rodríguez JM, González JM, Suzuki N, Ghabrial SA, Carrascosa JL, Trus BL, Castón JR.
La superficie externa de algunos virus que infectan hongos presenta actividades enzimáticas inesperadas. Es lo que concluye un estudio publicado en la revista PLOS Pathogens que analiza la estructura de la cápsida de los virus fúngicos de ARN de doble cadena. Evolucionar para adquirir estas nuevas funciones habría permitido a los virus establecer una relación simbiótica con sus hospedadores.
ACS Nano. 2017 Dec 1. doi: 10.1021/acsnano.7b07669.
Putri RM, Allende-Ballestero C, Luque D, Klem R, Rousou KA, Liu A, Traulsen CH, Rurup WF, Koay MST, Castón JR, Cornelissen JJLM.
La estructura de las encapsulinas –semiorgánulos presentes en algunas especies de bacterias– ha sido descifrada con técnicas de criomicroscopía electrónica. Estos semiorgánulos han demostrado ser muy estables y funcionales en experimentos in vitro e in vivo. Las encapsulinas podrían ser útiles en aplicaciones biotecnológicas, por ejemplo, como biosensores o como vehículos para la liberación controlada de fármacos.
Investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB) han participado en un estudio que aumenta nuestros conocimientos sobre la infectividad de los rotavirus, los cuales, según los datos de la Organización Mundial de la Salud, cada año causan la muerte en todo el mundo de casi medio millón de niños menores de 5 años.
Aunque los rotavirus se encuentren en el intestino, explican los investigadores del CNB José L. Carrascosa y José R. Castón “estos no entran en las células hasta que las proteasas del hospedador eliminan una serie de protuberancias que se encuentran en la superficie del virus”. En este trabajo, publicado en la revista PLoS Pathogens, los científicos se centran en el estudio de los cambios conformacionales de las protuberancias esenciales para que el virus sea infectivo.
En colaboración con los laboratorios de Javier María Rodríguez y Daniel Luque en el Centro Nacional de Microbiología del ISCIII, Castón y Carrascosa emplearon diferentes técnicas de microscopía electrónica que les han permitido la construcción de un modelo tridimensional de las protuberancias. Comparando las estructuras de las mismas antes y después del tratamiento con las proteasas, los investigadores han descartado que estas las estabilicen, aunque sí que son las causantes de una serie de movimientos en las protuberancias que le dan al virus su capacidad infectiva.
Los investigadores sugieren que como “los cambios en las protuberancias son necesarios para que los rotavirus entren en las células”, podrían llegar a ser en el futuro un buen punto contra el que dirigir fármacos. De este modo, los datos estructurales obtenidos en estos laboratorios serían de utilidad a la hora de diseñar medicamentos que bloqueen los cambios que permiten la entrada de los virus en las células.
- Rodríguez JM, Chichón FJ, Martín-Forero E, González-Camacho F, Carrascosa JL, Castón JR, Luque D. New insights into rotavirus entry machinery: stabilization of rotavirus spike conformation is independent of trypsin cleavage. PLoS Pathog. 2014; 10(5): e1004157.
PLoS Pathog. 2014; 10(5): e1004157.
Rodríguez JM, Chichón FJ, Martín-Forero E, González-Camacho F, Carrascosa JL, Castón JR, Luque D.
The infectivity of rotavirus, the main causative agent of childhood diarrhea, is dependent on activation of the extracellular viral particles by trypsin-like proteases in the host intestinal lumen. This step entails proteolytic cleavage of the VP4 spike protein into its mature products, VP8* and VP5*.
Previous cryo-electron microscopy (cryo-EM) analysis of trypsin-activated particles showed well-resolved spikes, although no density was identified for the spikes in uncleaved particles; these data suggested that trypsin activation triggers important conformational changes that give rise to the rigid, entry-competent spike. The nature of these structural changes is not well understood, due to lack of data relative to the uncleaved spike structure. Here we used cryo-EM and cryo-electron tomography (cryo-ET) to characterize the structure of the uncleaved virion in two model rotavirus strains. Cryo-EM three-dimensional reconstruction of uncleaved virions showed spikes with a structure compatible with the atomic model of the cleaved spike, and indistinguishable from that of digested particles. Cryo-ET and subvolume average, combined with classification methods, resolved the presence of non-icosahedral structures, providing a model for the complete structure of the uncleaved spike. Despite the similar rigid structure observed for uncleaved and cleaved particles, trypsin activation is necessary for successful infection.
These observations suggest that the spike precursor protein must be proteolytically processed, not to achieve a rigid conformation, but to allow the conformational changes that drive virus entry.
Luque D, Gómez-Blanco J, Garriga D, Brilot AF, González JM, Havens WM, Carrascosa JL, Trus BL, Verdaguer N, Ghabrial SA, Castón JR.
Viruses evolve so rapidly that sequence-based comparison is not suitable for detecting relatedness among distant viruses. Structure-based comparisons suggest that evolution led to a small number of viral classes or lineages that can be grouped by capsid protein (CP) folds.
Here, we report that the CP structure of the fungal dsRNA Penicillium chrysogenum virus (PcV) shows the progenitor fold of the dsRNA virus lineage and suggests a relationship between lineages. Cryo-EM structure at near-atomic resolution showed that the 982-aa PcV CP is formed by a repeated α-helical core, indicative of gene duplication despite lack of sequence similarity between the two halves. Superimposition of secondary structure elements identified a single "hotspot" at which variation is introduced by insertion of peptide segments. Structural comparison of PcV and other distantly related dsRNA viruses detected preferential insertion sites at which the complexity of the conserved α-helical core, made up of ancestral structural motifs that have acted as a skeleton, might have increased, leading to evolution of the highly varied current structures.
Analyses of structural motifs only apparent after systematic structural comparisons indicated that the hallmark fold preserved in the dsRNA virus lineage shares a long (spinal) α-helix tangential to the capsid surface with the head-tailed phage and herpesvirus viral lineage.
Luque D, de la Escosura A, Snijder J, Brasch M, Burnley RJ, Koay MST, Carrascosa JL, Wuite GJL, Roos WH, Heck AJR, Cornelissen JJLM, Torres T, Castón JR.
We found that 10 nm diameter nanospheres form inside the T = 1 VLP by self-assembly of supramolecular Pc stacks. Monodisperse, self-assembled organic dye nanospheres were not previously known, and are a consequence of capsid-imposed symmetry and size constraints. The Pc cargo also produces major changes in the protein cage structure and in the mechanical properties of the VLP. Pc-loaded VLP are potential photosensitizer/carrier systems in photodynamic therapy (PDT), for which their mechanical behaviour must be characterized. Many optoelectronic applications of Pc dyes, on the other hand, are dependent on dye organization at the nanoscale level. Our multidisciplinary study thus opens the way towards nanomedical and nanotechnological uses of these functional molecules.
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