Los receptores de quimioquinas son proteínas de la membrana celular clave en muchos procesos biológicos porque orientan y dirigen el movimiento de la célula. No actúan de manera individual, ni tampoco en parejas, como se pensaba hasta ahora, sino que forman agregados de hasta diez unidades para llevar a cabo su función de una manera más eficiente. Es lo que indica un estudio publicado en Molecular Cell que analiza la dinámica y la disposición de CXCR4 en la membrana celular. Los autores sugieren que impedir la agregación de estos receptores podría utilizarse como base para nuevas estrategias terapéuticas contra enfermedades en las que CXCR4 juega un papel importante como la metástasis tumoral, enfermedades autoinmunes o el SIDA (CXCR4 es uno de los receptores usado por algunas cepas de VIH para infectar las células).
El trabajo, llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) en colaboración con el ICFO (Instituto de Ciencias Fotónicas) de Barcelona y el CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III) de Madrid, demuestra que la asociación de estos receptores en grupos posibilita la activación completa de la maquinaria de señalización celular necesaria para que la célula se oriente y desplace correctamente. “Estos agregados son más activos que los receptores individuales o en pareja, –asegura Mario Mellado, director del trabajo e investigador del CNB-CSIC–. Además, es un mecanismo que permite a la célula adaptarse muy rápidamente a cambios en el ambiente en que vive y responder de manera muy efectiva”.
Los científicos también han identificado pequeños péptidos capaces de impedir la formación de estos agregados, bloqueando así la función celular. “Estos resultados posibilitan el desarrollo de nuevas terapias basadas en compuestos que interfieren en la formación de agregados de receptores de quimioquinas específicos. Es una estrategía que podría ser utilizada para atajar enfermedades como el cáncer, la infección por VIH o enfermedades autoinmunes”, explica Mellado.
Para realizar este trabajo se han utilizado técnicas de imagen óptica avanzada y estudios biofísicos. Gracias a ellas se ha observado que al estimular el receptor CXCR4 con su ligando –molécula que se une al receptor– incrementa el tamaño de los agregados y disminuye el número de monómeros –receptores individuales– y dímeros –receptores en pareja–. Los resultados del estudio señalan que este proceso de agregación también se ve influido por la actina, una proteína que forma parte del esqueleto de la célula. Todos estos factores regulan y controlan la formación de agrupaciones de CXCR4 en la superficie celular y, como consecuencia, la activación de la maquinaria de señalización necesaria para promover una función completa en la célula.
“Son resultados importantes porque aumentan nuestro conocimiento sobre el movimiento celular y como modificarlo. Ya estamos comenzando a trabajar en la búsqueda de compuestos pequeños capaces de intervenir en el proceso de agregación de CXCR4, y sean prometedores candidatos para el desarrollo de nuevos tratamientos clínicos”, concluye Mellado.
- Laura Martínez-Muñoz, José Miguel Rodríguez-Frade, Rubén Barroso, Carlos Óscar S. Sorzano, Juan A. Torreño-Pina, César A. Santiago, Carlo Manzo, Pilar Lucas, Eva Mª García-Cuesta, Enric Gutierrez, Laura Barrio, Javier Vargas, Graciela Cascio, Yolanda R. Carrasco, Francisco Sánchez-Madrid, María F. García-Parajo and Mario Mellado. Separating actin-dependent chemokine receptor nanoclustering from dimerization indicates a key role for clustering in CXCR4 signaling and function. Mol. Cell 2018
Formación de agregados en células que expresan el receptor funcional (izquierda) o receptores mutados incapaces de agregar (derecha), antes (arriba) y después (abajo) de ser estimuladas con ligando. Laura Martínez-Muñoz et al. Molecular Cell 2018
