PREGUNTA: Entonces, ¿tener una enfermedad autoinmune podría facilitar que seamos menos propensos a desarrollar un cáncer?

RESPUESTA: Es una gran pregunta, para la cual no tengo una respuesta clara. Las células del sistema inmune se comunican entre ellas a través de unos mensajes, que son las citoquinas (proteínas). Si tienes un contexto como este, en el que padeces una enfermedad autoinmune, tu cuerpo está lleno de citoquinas, lo cual podría facilitar, en teoría, que el sistema inmune detecte de paso las células cancerígenas y vaya tras ellas. El problema está en que la respuesta de los linfocitos es muy específica. Si padeces una enfermedad los linfocitos van a atacar a esa enfermedad. Aún así, es importante tratar de explicar la importancia verdadera del sistema inmune regulando más cosas de las que creemos, sobre todo a niveles de cáncer.

P: Si la respuesta de los linfocitos es tan específica, ¿por qué resulta tan común que una persona pueda padecer varias enfermedades autoinmunes a la vez?

R: Hay muchas enfermedades autoinmunes que van de la mano. Por ejemplo, en el caso de las llamadas enfermedades reumáticas, como puede ser la artritis reumatoide, que se asocia también al lupus eritematoso. El lupus, por otra parte, tiene efectos neurológicos y una vertiente de esclerosis. ¿Por qué? Porque el sistema no es perfecto. La biología no es teleológica; no alberga una finalidad. No tienes ojos para ver, ves porque tienes ojos. De modo que, no es que decidamos voluntariamente producir infinitos linfocitos diferentes… es que se producen al azar, esa es la gracia. Este proceso, que es muy eficiente y que nos ha mantenido vivos a lo largo de la historia de la humanidad, tiene sus defectos. Hay algunos linfocitos que se pueden escapar a este proceso de selección, volverse reactivos contra uno mismo y ocasionar enfermedades autoinmunes. Y pueden atacar de diferentes maneras a diferentes partes del cuerpo.

P: ¿Y de qué depende que se generen estos linfocitos reactivos?

R: Las enfermedades complejas son complejas. Hay factores genéticos; hay factores ambientales, como por ejemplo haber padecido ciertas enfermedades virales… la esclerosis, por ejemplo, se relaciona con la falta de vitamina D, con fumar y con el estrés. De modo que hay un componente de ambiente muy importante, pero también hormonal: de cada diez personas que tienen lupus nueve son mujeres. En el caso de la esclerosis múltiple, solo el 25 % de las personas que padecen la enfermedad son hombres. Hay infinitos factores para esto, y se conocen más de ochenta enfermedades autoinmunes. Cada parte de tu cuerpo susceptible de ser atacada puede desembocar en una enfermedad autoinmune.

P: Parece que en enfermedades autoinmunes siempre hablamos de terapia, pero nunca de cura. ¿Por qué?

R: Exacto. La gran mayoría de los tratamientos en enfermedades autoinmunes son terapias que se centran en disminuir la sintomatología. Ninguna va a la raíz del problema, entre otras cosas porque a lo mejor la raíz es genética. Como hablábamos antes; entorno, genética, hormonas… se trata de una mezcla de todo y no sabes realmente cuál es el factor principal, así que aunque tú soluciones un problema siempre tendrás los otros.

Al final lo que quieres es tratar al paciente, idear una terapia, y todo tratamiento que utilice al sistema inmune es muy útil. No es como el sistema digestivo, que está localizado en un lugar concreto: el sistema inmune está en la sangre, y la sangre está por doquier, de forma que actuar en este es actuar sobre nuestro cuerpo en su totalidad. Pero para diseñar una terapia tienes que tener un conocimiento sobre qué es lo fundamental y qué puede funcionar. Este es el contexto, el puzzle que tratamos de responder. Y para ello tenemos que conocer las piezas, establecer la relación entre ellas. Tenemos una gran pista de baile y mi trabajo es emparejar a sus bailarines.

Inmersos en el ajetreo del laboratorio, París comienza a ordenar sus piezas como si de una gran partida de ajedrez se tratase: por un lado, sitúa a las células dendríticas (DC), conocidas como las “presentadoras de antígenos”. Su principal trabajo es capturar a los organismos que nuestro sistema considera dañinos, procesar su material biológico y presentarle a los linfocitos T las diferentes proteínas del criminal capturado para que puedan abrirle su propia ficha policial, el antígeno que lo identifica y diferencia. Al otro lado del tablero se encuentran los linfocitos T reguladores, los pacificadores que tratan de mantener a ralla al sistema inmune para que no ataque lo propio. Ambos jugadores son imprescindibles para el buen funcionamiento del sistema inmune, y un mal movimiento puede llevar a perder la partida antes de tiempo.

P: Hablemos ahora de tu línea de investigación. Comentabas que tu trabajo consiste en ordenar piezas, emparejar bailarines… ¿Qué significa todo esto?

R: Una de las cosas que busca siempre la inmunología básica es encontrar nuevos marcadores para el seguimiento de las enfermedades autoinmunes o descubrir nuevas poblaciones inmunológicas, que son la ingente variedad de células que tienes en el sistema inmune. A lo mejor hay una célula con una función muy específica que puede ayudarte a diseñar una terapia. O a lo mejor puedes buscar relaciones entre ambas cosas, marcadores y células, y entender qué es lo que no está funcionando bien. En mi grupo en concreto trabajamos con un modelo de lupus (lupus eritematoso sistémico), porque es una enfermedad muy difícil de catalogar; tienes linfocitos reactivos contra muchas proteínas diferentes del cuerpo. Es un caso excepcional, que va contra el propio ADN. Hasta ahora, casi toda la investigación de inmunología en el caso del lupus se centraba en un tipo concreto de células pacificadoras, los linfocitos CD4 reguladores (CD4⁺). Y había otra clase de células, los linfocitos CD8 reguladores (CD8⁺), que básicamente eran esa-cosa-que-está-ahí. Nadie les prestaba demasiada atención.

P: Así que decidiste centrarte en ellas. ¿Y bien? ¿Qué fue lo que viste?

R: En mi estudio utilizo dos modelos de ratón que, sin que tú interfieras en el proceso, recrean espontáneamente el fenómeno del lupus eritematoso. Esto se debe a que sus genes predisponen a estos ratones a desarrollar la enfermedad. No por ello podemos decir: “Vale, el lupus es producido por este gen”. El lupus es producido por pequeñas contribuciones de distintas partes del genoma que afectan al sistema inmune. Pero el resultado es que con esta susceptibilidad genética los ratones desarrollaban lupus en un año, lo cual es equivalente a la mitad de la vida del animal.

Sin embargo, uno de esos dos modelos con susceptibilidad genética dio como resultado una línea con ratones que, a mayores, habían adquirido una mutación que afectaba al mecanismo encargado de matar linfocitos autorreactivos. Esto es importante: cuando generas un linfocito autorreactivo por azar, el cuerpo tiene que matarlo. De no ser así, te acaba afectando. Estos ratones no tenían ese proceso y, por ello, en lugar de desarrollar la enfermedad en 12 meses lo hacían en cuatro, y de una manera bastante más agresiva.

La historia de los ratones mutantes comienza a adquirir dimensión detectivesca. Como dos policías de paisano, intentamos reconstruir los hechos, atar cabos, encontrar al culpable. ¿Qué pinta el CD8 regulador en todo esto? ¿Acaso es el personaje secundario que pasa inadvertido durante la primera parte del libro para convertirse en el infame villano que “podría haberse salido con la suya si no fuera por estos muchachos entrometidos”?

Bueno, bueno. Que el dedo no nos tape la Luna: la mutación que acelera el desarrollo de lupus parece importante, llamativa, qué demonios, es increíble. Pero París me recuerda que la visión del lupus más similar a la enfermedad en humanos es la primera, un desarrollo lento y crónico simplemente motivado por la susceptibilidad genética. Ahora bien: ¿Qué es lo que vio el investigador durante su estudio?

París me plantea el siguiente escenario:

• Si analizásemos en una persona con lupus la presencia de linfocitos reguladores (aquellos que mantienen a ralla la respuesta del sistema inmune), ¿qué esperarías encontrar? ¿Estarían aumentados o reducidos con respecto a una persona sana? ¿Qué nos dice la lógica?

• Estarían reducidos.

• Eso es lo que pensaríamos todos. De hecho, si te pones a hacer análisis en pacientes de enfermedades autoinmunes verás que, en muchos casos, están disminuidos. Pero el lupus es una paradoja, una locura vaya. Hay estudios que nos dicen que aumentan, otros que están igual, otros que disminuyen, otros que depende… Es muy variable. Y lo es porque lo que analizan de forma rutinaria en hospitales son los niveles de linfocitos reguladores CD4.

“En el caso de mis ratones, la enfermedad se relacionaba con que tuvieran más linfocitos de este tipo. Así que uno piensa: vale, esto es raro. Lo anotas en tu artículo y sigues con tu vida. Pero sigues dándole vueltas… ¿Y si no es el único regulador interesante en este caso?”

P: Y entra en escena CD8⁺.

R: Exactamente. Aquí es donde hemos encontrado cosas realmente muy interesantes. ¿Te acuerdas esa población en la que nunca nadie se fijaba porque se suponía que no era tan relevante? ¡Ajá! Pues resulta que es la más diferente. En mi grupo queremos revitalizar un poco la investigación en el modelo de susceptibilidad genética y centrarnos en el compañero de baile de CD4. Tiene muchos menos estudios, pero los más recientes son muy espectaculares y parecen indicar que sí hay una verdadera relación entre estos linfocitos y la enfermedad del lupus. Ahora mismo existe cierta urgencia por identificar a este linfocito. ¿Cuál es su carné de identidad? Qué proteínas tiene, cuáles son sus marcadores… Y eso es extremadamente complicado.

P: ¿Por qué es tan difícil  identificar toda esta información en el caso de los linfocitos CD8⁺?

R: Lo primero, porque no son tan frecuentes. No hay tanta presencia de estos linfocitos en la sangre, lo cual no quiere decir que su papel no sea relevante. Se ha visto que aunque sean poquitos son capaces de hacer mucho. Su presencia es fundamental, entre otras cosas, para controlar la enfermedad del lupus. Dentro de este contexto nosotros hemos analizado una proteína que, por cierto, tiene un nombre precioso: Helios. Como el dios. En el caso del lupus esta proteína cambia mucho su expresión en estos linfocitos.

P: ¿Y cuál es la función de Helios? ¿Qué la convierte en un actor a tener en cuenta?

R: Pensamos que puede haber una relación entre las células dendríticas y la expresión de Helios en los linfocitos CD8⁺. Se trata de una proteína que se encuentra dentro del núcleo de los linfocitos reguladores, la cual se encarga de que estas células cumplan su papel como pacificadoras del sistema inmune. De hecho, la presencia de Helios en los linfocitos CD8⁺ es una de las razones, se cree, por la que son células reguladoras.

P: De modo que, si hubiera algún problema en esta proteína, ¿se afectaría directamente al papel de estas células como pacificadoras?

R: ¡Exacto! Hay estudios que han analizado la presencia de Helios en personas sanas y en pacientes con lupus. Vieron que las personas sanas tienen mayor cantidad de estas proteínas. Por ello, creemos que podría ser un marcador muy importante para identificar a pacientes con esta enfermedad. ¿Qué lo corroboraría? Que en nuestros modelos de ratón con lupus se viera esa menor cantidad de Helios en las células CD8. Y es lo que hemos visto. Pero nuestro estudio va más allá: ahora queremos saber si defectos en las células dendríticas conducen a defectos en estos linfocitos a través de esta proteína.

Casi nada, ¿verdad? Pero, ¿por qué tanto interés en encontrar un marcador? ¿Qué puede solucionar un simple marcador? París me señala la facilidad para el diagnóstico como principal ventaja. En un paciente con cáncer la forma de saber si padece la enfermedad es hacerle una biopsia física del posible tumor. Y eso en el caso de que sea accesible. Sin embargo, las células del sistema inmune están en la sangre. Un análisis bastaría para poder ver si una persona padece lupus examinando los niveles de linfocitos CD8⁺. “En un par de horas podemos saberlo”, añade París: “Y además, podría determinarse el grado de enfermedad de la persona”. Pero esto no solo mejoraría el triaje de este tipo de pacientes, a veces muy complicado y que suele prolongarse durante meses, cuando no años:

P: Entendiendo esa relación disfuncional entre células del sistema inmune, ¿podría diseñarse una nueva terapia que actúe sobre el problema y no solo sobre las consecuencias?

R: Es lo que queremos. Conociendo la relación entre estas piezas del puzzle se podría hacer de forma rutinaria un análisis genético del gen del cual deriva Helios, el cual se llama Íkaros Si la secuencia de Íkaros está bien esto significa que tiene que expresar la proteína. Así que cogeríamos los linfocitos CD8⁺ para que expresen más proteínas y se los volveríamos a introducir al paciente. Sería utilizar linfocitos reactivados para intentar mitigar la enfermedad. Y aquí no habría ningún rechazo, es tu propio cuerpo. De hecho, los tratamientos que nosotros planteamos tienen ese futurible, esa idea.

Además de la posibilidad de tratar a los pacientes de lupus corrigiendo la expresión de proteínas en los linfocitos reguladores, París tiene otra línea de investigación, otra idea para atacar la autoinmunidad: viendo que las células dendríticas pueden participar en todo ese proceso, quiere hacer que estas intervengan activamente en el equilibrio del sistema inmune: “Si el sistema inmune fuese una gran orquesta, me imagino a las células dendríticas como las directoras. Son las que están en medio del meollo regulando la balanza. Pueden decidir si nuestro sistema necesita más células que defiendan el organismo, o pueden determinar si necesitamos más fuerzas pacificadoras que regulen ese ataque”. Generando células dendríticas que tiendan a inclinar la balanza hacia el segundo supuesto, hacia la inmunosupresión, el investigador quiere introducir en el cuerpo del paciente células cargadas de nanopartículas magnéticas y “llevarlas a donde sea necesario” utilizando un imán para ello.

Me despido de París con la certeza de que solo la pasión es capaz de motivar un trabajo como el suyo. Pienso si algún día veré materializadas sus ideas, si seremos capaces de apostar por el ingenio y la creatividad en la ciencia. Porque es ahora, quizás más que nunca, que necesitamos salirnos del cuadro.

Lucía Casas Piñeiro

CSIC Comunicación